北京协和医院肝脏外科发布最新临床研究成果，揭示原发性肝癌DDR基因相关突变全貌！
DNA损伤修复（DNA Damage Repair, DDR）是机体应对内外源因素引起DNA损伤、维持DNA稳定性的一种重要修复机制。肿瘤细胞中存在DDR基因功能失调，进而引起突变增多和基因组的不稳定。近年来，有研究发现DDR突变可作为癌症治疗的靶点，且与化疗、免疫治疗和临床预后等相关。近日，由北京协和医院肝脏外科完成的一项研究成果发表在Clinical Cancer Research。文章第一作者林健振博士表示，该研究为DDR突变型原发性肝癌患者的临床转化治疗提供了理论参考和依据。
原发性肝癌是目前导致全球癌症死亡的第五大原因，其主要病理类型包括肝细胞癌（HCC），肝内胆管细胞癌（ICC）和混合性肝细胞胆管细胞癌（H-ChC）。随着对原发性肝癌基因组学的深入挖掘，科学家发现，其癌症基因组具有高度异质性和不稳定性，有肝炎病毒感染的原发性肝炎与DNA损伤密切相关。越来越多的证据表明，DDR基因功能障碍或缺陷与癌症易感性以及某些散发性癌症（包括乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌和胰腺癌）的发生有关。携带BRCA1/2基因（DDR通路的明星基因）变异的癌症患者对PARP抑制剂具有良好的响应。在卵巢癌等癌种中的研究结果表明，DDR基因表达与化疗敏感性有关。此外，还有研究显示，DDR通路基因变异与高肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）有关，可做为独立预测因子预测免疫检查点抑制剂治疗的疗效。但有关原发性肝癌DDR突变特点及其潜在的临床转化价值尚未得到充分研究。
针对以上问题，该研究团队采用靶向深度测序技术（tNGS-panel），针对性检测了450个肿瘤相关基因，包括31个DDR基因。研究人员共分析了357名中国原发性肝癌患者的基因测序结果，其中包括214例肝细胞癌，122例肝内胆管细胞癌和24例混合性肝细胞癌-胆管细胞癌。
研究发现，25.8%的肝癌患者携带至少一个DDR基因变异，其中最常见的突变类型是碱基替换/插入缺失（54.24％），其次是截短变异（36.44％）。突变频率最高的DDR基因包括ATM（5％），BRCA1/2（4.8％）。此外，DDR突变可存在胚系细胞（germline）层面，共有15名患者（7名HCC，8名ICC）拥有有害的胚系突变，突变基因涉及BRCA2、BRCA1、ATM、PMS2、BLM、FANCA、MLH1和RAD50。其中除一例MLH1的错义替换外，其余均为编码区的截短变异。通过进一步的家系收集及研究，研究人员成功鉴定出3个BRCA2致病性胚系突变遗传家系，证实DDR突变可为肝癌（尤其ICC）的易感性因素。
图1. 不同病理类型原发性肝癌DDR基因突变分布
DDR基因突变会干扰细胞修复不同DNA损伤的能力，进而引起基因组突变的累积，导致TMB升高。研究人员经研究证实，DDR突变肝癌患者的TMB均显著高于DDR基因野生型肝癌患者。同时，DDR突变肝癌患者高TMB比例更高。研究团队利用TCGA-LIHC数据集进一步验证了肝癌中DDR突变与TMB增高的相关性。经多元相关性分析发现，其中“BFM”（BER/FA/MMR）亚家族的基因突变与TMB增高相关性更强。以上结果显示，在肝癌患者中，DDR突变，尤其是BFM突变肝癌患者的TMB显著较高。
在DDR基因中，具有BRCA1/2致病突变的患者能够通过合成致死机制，从PARP抑制剂治疗中获益。PARP抑制剂也已获批用于BRCA1/2胚系突变和体系突变的乳腺癌和卵巢癌患者的治疗，但PARP抑制剂在原发性肝癌中的研究尚十分缺乏。该研究团队发现，4.8％（17/357）的患者具有BRCA1/2变异，其中7例为胚系突变。针对该研究纳入的8名BRCA突变肝癌患者，研究团队使用了PARP抑制剂奥拉帕尼（200mg BID）作为终末期治疗方案，进一步将疗效与基因变异特点关联。分析结果显示，携带BRCA1/2胚系截短变异的肝癌患者更能从治疗中获益。以上研究结果表明，鉴定DDR突变的原发性肝癌患者可以促进和拓宽精确肿瘤学的临床应用，并且特定的基因型可以为靶向治疗和免疫治疗的应用提供有价值的参考信息。
图2. BRCA1/2突变模式及靶向治疗疗效示意图
此外，该研究还分析了DDR突变肝癌患者中其他共突变基因和可用药基因的分布情况。结果发现，DDR突变的原发性肝癌患者中突变频率最高的基因分别是TP53（46.7％），TERT（27.2％），ATM（19.6％），ARID1A（13.0％）和CTNNB1（10.9％）。28.3％的患者存在染色质修饰基因的变化。26.1％（24/92）的DDR突变肝癌患者和18.9％（50/265）的DDR野生型肝癌患者具有可用药基因变异（2B级或3A级的OncoKB推荐）。
在DDR突变肝癌患者中，除BRCA1/2致癌突变外，还有TSC 1/2致癌突变，IDH1/2致癌突变，ERBB2扩增和FGFR2融合。与DDR突变肝癌患者相比，DDR野生型肝癌患者具有更高频率的IDH1/2和TSC1/2致癌突变。
图3.原发性肝癌患者可作用靶点的基因突变频率
文章通讯作者赵海涛教授点评：对于DDR突变型原发性肝癌，初步的临床治疗探索也凸显了PARP抑制剂和免疫治疗在此类特殊患者中进行临床转化的前景。在精准医学飞速发展的今天，医学与先进技术的结合为难治性恶性肿瘤患者带来了新的希望。
参考文献:
1. Lin J, et al, Alterations in DNA damage repair genes in primary liver cancer. Clin Cancer Res. 2019 May 8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0127.
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